Parkinson en het GBA1 gen

De oorzaak van de ziekte van Parkinson is niet bekend. Het kan een samenspel zijn van erfelijke factoren en omgevingsfactoren. Een van de recente inzichten is de betrokkenheid van het GBA1 gen (een stukje DNA) bij de ziekte van Parkinson. Het GBA1 gen codeert voor een enzym glucocerebrosidase (GCase) dat afvalstoffen, onder andere GluCer, afbreekt. Door een verandering in dit gen (een mutatie), werkt GCase minder goed en worden bepaalde afvalstoffen in de zenuwcellen niet goed afgebroken. Het hebben van een GBA1 mutatie kan mogelijk bijdragen aan het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. Daarnaast worden er ook aanwijzingen gezien dat het hebben van zo’n GBA1 mutatie kan leiden tot een vroeger ontstaan van de symptomen van Parkinson, en dat er een snellere cognitieve achteruitgang wordt gezien. Ongeveer 4-12% van Parkinsonpatiënten hebben zo’n GBA1 mutatie.  

Het CHDR heeft meerdere onderzoeken uitgevoerd rondom het GBA1 gen. Dit was ter voorbereiding op een onderzoek van een nieuw geneesmiddel (LTI-291). Dit middel normaliseert de activiteit van GCase en zou bij Parkinsonpatiënten met zo’n GBA1 mutatie kunnen leiden tot een vertraging van het ziekteproces. 

Om voldoende deelnemers te vinden voor dit onderzoek naar het nieuwe middel, werd een grootschalig onderzoek opgezet waarin het DNA van Parkinsonpatiënten werd onderzocht (CHDR1707) op de aanwezigheid van een GBA1 mutatie. Daarnaast werd een studie uitgevoerd (CHDR1655) waarin in het bloed werd gekeken naar verschillende biomarkers voor het GBA1 gen en het GCase systeem. Een biomarker is een stof in het lichaam die gemeten kan worden en iets kan vertellen over een normaal biologisch proces, of een ziekteproces. Een biomarker kan gebruikt worden om aanwijzingen voor een bepaalde ziekte te vinden, maar ook of een geneesmiddel aangrijpt op het juiste proces als waardes van deze biomarker veranderen. Als laatste is het nieuwe middel LTI-291 onderzocht in Parkinsonpatiënten met een GBA1 mutatie, om te onderzoeken of dit middel veilig was en goed werd verdragen, en of er aanwijzingen zijn voor positieve effecten van het middel. 

CHDR1707 

Onderzoek naar aanwezigheid van mutaties in het GBA1 en LRRK2 gen in patiënten met de ziekte van Parkinson. 
Genetic screening in Parkinson’s Disease in order to identify patients who can participate in clinical trials with new targeted therapies.

Klik hier voor de wetenschappelijke publicatie van het onderzoek.

Achtergrond
Het doel van dit onderzoek was om 40 Parkinsonpatiënten te vinden mét een GBA1 mutatie, om te laten deelnemen in het onderzoek waarin het nieuwe middel onderzocht zou worden. Er werd onderzocht hoe veel patiënten in Nederland met de ziekte van Parkinson een GBA1 mutatie hebben. Omdat eerder gebleken is dat maar een klein deel van de Parkinsonpatiënten zo’n GBA1 mutatie heeft, werd er verwacht dat er ongeveer 1000 patiënten genetisch gescreend moesten worden. 

Methode
Deelnemers kregen een kitje opgestuurd waarmee ze thuis speeksel bij zichzelf konden afnemen. Vanuit het speeksel werd het DNA bekeken naar veranderingen in het GBA1 gen. Uiteindelijk is van 3402 Parkinsonpatiënten het DNA onderzocht. Het DNA van deze 3402 Parkinsonpatiënten werd vergeleken met het DNA van een controlegroep van 655 gezonde Nederlandse mensen, gehaald uit een databank. 

Resultaten
In totaal werd bij 15% van de Parkinsonpatiënten een GBA1 mutatie gevonden, vergeleken met 6,4% van de controlegroep van gezonde mensen. Van de Parkinsonpatiënten mét een GBA1 mutatie, had 27,2% al op jonge leeftijd Parkinson klachten (jonger dan 50 jaar), vergeleken met 18,2% van de Parkinsonpatiënten zonder GBA1 mutatie. 

Conclusie
Op het moment van uitvoeren was dit onderzoek het grootste onderzoek naar GBA1 mutaties bij Parkinsonpatiënten. Dat 15% van de Parkinsonpatiënten in dit onderzoek een GBA1 mutatie hebben, is het hoogste aantal gevonden in een populatie tot nu toe. Mensen met een GBA1 mutatie lijken een verhoogde kans te hebben tot het ontwikkelen van Parkinson, met een vroegere start van de ziekte. Het is echter nog steeds lastig om een voorspelling te doen voor één individueel persoon op basis van het hebben van wel of geen GBA1 mutatie en de risico’s ervan. Er is namelijk veel variatie tussen patiënten. Genetische screening voor dit gen wordt om die reden nog niet gedaan. 

Leuk om te weten: samen met deelnemende patiënten is een bedrag van €12.500,- opgehaald voor de Parkinson Vereniging! 

CHDR1655

Onderzoek naar mogelijke uitleesmaten in het bloed voor de ziekte van Parkinson in gezonde vrijwilligers en patiënten met de ziekte van Parkinson
Study to explore the use of glucocerebrosidase activity and other glycosphingolipids as potential biomarkers of GCase activation in healthy subjects and patients with Parkinson’s Disease with and without a mutation in the GBA gene. 

Achtergrond
Het doel van dit onderzoek was om te onderzoeken welke biomarkers rondom het GBA1 gen en het GCase systeem gebruikt zouden kunnen worden in (geneesmiddelen)onderzoek. Een biomarker is een stof in het lichaam die gemeten kan worden en iets kan vertellen over een normaal biologisch proces, of een ziekteproces. Er werd onder andere gekeken naar de mate van activiteit van het GCase enzym en de hoeveelheid van GluCer in bloedplasma en bepaalde cellen in het bloed. GluCer is een stof die afgebroken wordt door GCase. Als de activiteit van GCase lager is, zoals bij Parkinsonpatiënten met een GBA1 mutatie, is de verwachting dat de hoeveelheid van GluCer hoger is omdat deze niet wordt opgeruimd. Deze biomarkers zijn mogelijk interessant om te gebruiken in het onderzoek waarin het nieuwe middel LTI-291 wordt onderzocht, om te kijken of het middel aangrijpt op het verwachte proces.
Daarnaast werd onderzocht of deze biomarkers binnen een persoon stabiel gemeten konden worden op verschillende tijdspunten in een dag. Als een biomarker veel varieert op een dag, is het lastig hier conclusies aan te trekken na toedieningen van een geneesmiddel.
Er werd gekeken naar het verschil van deze waarden gedurende de dag binnen één persoon. Ook werd er gekeken naar verschillen van deze waarden tussen gezonde mensen, mensen met de ziekte van Parkinson mét een GBA1 mutatie, en mensen met de ziekte van Parkinson zonder een GBA1 mutatie. 

Methode
In dit onderzoek hebben 8 gezonde vrijwilligers, 8 Parkinsonpatiënten met GBA1 mutatie, en 8 Parkinsonpatiënten zonder GBA1 mutatie deelgenomen. De mutatie status van de Parkinsonpatiënten is eerder in de CHDR1707 studie vastgesteld. Deelnemers kwamen voor één onderzoeksdag in het onderzoekscentrum van het CHDR, waarbij er op vijf tijdspunten bloed werd afgenomen. Daarnaast werd er 4 dagen en 7 dagen later nog éénmaal bloed afgenomen.  

Resultaten
GCase activiteit was iets verlaagd in Parkinsonpatiënten met een GBA1 mutatie, maar er was veel overlap met andere groepen te zien en ook veel variabiliteit. De hoeveelheid van GluCer in het bloedplasma was duidelijk hoger in Parkinsonpatiënten met GBA1 mutatie, dan in patiënten zonder mutatie en gezonde mensen. GluCer kon stabiel gemeten worden over een dag in bloedplasma. 

Conclusies
Gemiddeld gezien was GCase activiteit lager in patiënten met een GBA1 mutatie, maar er waren ook patiënten zonder GBA1 mutatie die een verlaagde GCase activiteit hadden. Het zou ook een mogelijkheid zijn om in plaats van GBA1 status, de activiteit van GCase te meten om te kijken of patiënten baat zouden hebben bij het onderzoeksmiddel LTI-291. Er kon geen onderscheid gemaakt worden in de verschillende typen GBA1 mutaties en de mate van verhoging van GluCer.
GluCer kon stabiel gemeten worden over een dag, wat erop wijst dat dit een geschikte biomarker zou kunnen zijn om te gebruiken in geneesmiddelenonderzoek. 

CHDR1710 

Een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en de effecten van meerdere orale doseringen van LTI-291 in Parkinsonpatiënten met een GBA1 mutatie.
A randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmocodynamics of multiple oral doses of LTI-291 in patients with Parkinson’s Disease and a GBA1 mutation. 

Achtergrond
In dit onderzoek werd de veiligheid, verdraagbaarheid en effecten van meerdere doseringen van het onderzoeksmiddel LTI-291 onderzocht bij Parkinsonpatiënten. In eerder onderzoek zijn al enkele doseringen en meervoudige doseringen onderzocht bij gezonde vrijwilligers. 

Methode
Het onderzoek werd uitgevoerd bij 40 Parkinsonpatiënten met een GBA1 mutatie, opgedeeld in vier groepen van tien deelnemers. LTI-291 werd als tablet toegediend in doseringen van 10 mg, 30 mg of 60 mg en vergeleken met placebo. Een placebo is een ‘nep’middel dat er hetzelfde uitziet als het onderzoeksmiddel, maar geen werking heeft. Op deze manier kan de werking van het onderzoeksmiddel eerlijk worden beoordeeld. 
Elke groep deelnemers ontving één van de doseringen LTI-291 of placebo, voor 28 opeenvolgende dagen. Medicatie werd thuis ingenomen, en elke week was er één onderzoeksdag op het onderzoekscentrum van het CHDR waar er verschillende metingen gedaan werden zoals bloeddruk, hartslag, hartfilmpje (ECG), bloedafnames en verschillende neurologische onderzoeken om denkvermogen en motorische klachten van de ziekte van Parkinson te beoordelen. Voordat deelnemers het middel voor het eerste keer innamen, en na de laatste inname van het onderzoeksmiddel werd er ook hersenvocht via een ruggenprik afgenomen. Hersenvocht is vloeistof dat door de hersenen en het ruggenmerg loopt. Op deze manier kan gemeten worden of het onderzoeksmiddel ook in de hersenen terecht komt. 

Resultaten
Alle doseringen van LTI-291 werden goed verdragen in de 28 dagen dat het toegediend werd. Er waren geen significante bijwerkingen of veranderingen in vitale bloedwaarden. Er werd geen effect van het middel gezien op neurologische onderzoeken van Parkinson klachten. De concentratie van LTI-291 in bloedplasma en hersenvloeistof bleek voldoende te zijn om GCase activiteit te kunnen verdubbelen. 

Conclusies
LTI-291 is veilig in de doseringen van 10 mg, 30 mg en 60 mg als het voor 28 dagen wordt toegediend. Na 28 dagen doseren was er nog geen verbetering in de Parkinson klachten. Dit was echter ook nog niet de verwachting op deze korte termijn. Er is langer onderzoek nodig om te kijken of het onderzoeksmiddel ook daadwerkelijk Parkinson klachten kan verlichten. Het onderzoeksmiddel lijkt veelbelovend om GCase activiteit te kunnen verhogen. Mogelijk zou het middel ook nuttig zijn voor Parkinsonpatiënten zonder een GBA1 mutatie, maar wel met verlaagde GCase activiteit. Er is meer onderzoek nodig in grotere groepen patiënten om de werking van het middel verder te beoordelen.