Het remmen van het LRRK2 eiwit bij Parkinson

CHDR1910 – Een onderzoek in patiënten met de ziekte van Parkinson naar de veiligheid, verdraagbaarheid, opname, uitscheiding en effecten van onderzoeksmiddel DNL151. 
A Phase 1b, Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study to Determine the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of DNL151 in Subjects with Parkinson’s Disease 

Achtergrond 

Bij een deel van de patiënten met de ziekte van Parkinson is de activiteit van een bepaald eiwit verhoogd. Dit eiwit heet het LRRK2 eiwit. Er zijn aanwijzingen dat een verhoogde activiteit van het LRRK2 eiwit ervoor zorgt dat lysosomen minder goed functioneren. Lysosomen zijn kleine blaasjes en bevinden zich in alle cellen in het menselijk lichaam. Lysosomen breken allerlei eiwitten in de cellen af waarvan de onderdelen dan hergebruikt kunnen worden. Dit gebeurt constant, ook in de hersenen. Als deze lysosomen niet goed functioneren kunnen eiwitten ophopen, die normaal gesproken afgebroken zouden worden. Zo zou er bijvoorbeeld een teveel aan het alfa-synucleïne eiwit in de hersenen kunnen ontstaan. Alfa-synucleïne staat erom bekend een rol te spelen bij de ziekte van Parkinson. Een ophoping van dit eiwit in de hersenen kan leiden tot het afsterven van zenuwcellen en zo bijdragen aan het ontstaan van de ziekte van Parkinson. 

Sommige Parkinsonpatiënten hebben een afwijking in hun erfelijke code (het DNA) die leidt tot verhoogde activiteit van het LRRK2 eiwit. We noemen dit een LRRK2-mutatie. Maar sommige Parkinsonpatiënten zonder zo’n LRRK2-mutatie hebben ook verhoogde activiteit van het LRRK2 eiwit. DNL151 is een nieuw onderzoeksmiddel dat het LRRK2 eiwit kan remmen. De hoop is dat door het remmen van overactief LRRK2 eiwit de functie van lysosomen verbetert, waardoor minder eiwitten ophopen in de hersenen en er minder zenuwschade ontstaat. DNL151 zou op die manier de ziekte van Parkinson mogelijk kunnen remmen.  

In dit onderzoek werd de veiligheid en verdraagbaarheid van DNL151 in Parkinsonpatiënten onderzocht. Daarnaast werd er ook gekeken naar aanwijzingen voor de werkzaamheid van het middel, door te kijken naar biomarkers. Biomarkers zijn signaalstoffen in het lichaam die informatie geven over een ziekteproces, en/of de mogelijke werking van een onderzoeksmiddel. In dit onderzoek werd specifiek gekeken naar de biomarkers pS935 en pRab10 in bloed, als maat van activiteit van het LRRK2 eiwit. 

Methode 

In dit onderzoek zijn 34 Parkinsonpatiënten geïncludeerd. Deze patiënten kregen 28 dagen het middel DNL151 in een dosering van 80 mg, 130 mg of 300 mg. Het onderzoek was placebo-gecontroleerd, wat wil zeggen dat een deel van de deelnemers een ‘nep’ middel kreeg om de werking van DNL151 eerlijk te kunnen beoordelen. De medicatie werd in tabletvorm ingenomen. Er werden verschillende metingen gedaan in bloed, urine, en in hersenvloeistof (afgenomen via een ruggenprik), om te kijken naar biomarkers. Daarnaast werden onder andere regelmatig hartfilmpjes (ECG) gemaakt, vragenlijsten afgenomen en neurologisch onderzoek gedaan, om de veiligheid van het onderzoeksmiddel te beoordelen. 

Resultaten 

Bij de onderzochte doseringen werden geen ernstige bijwerkingen van DNL151 waargenomen. Ook werden geen relevante veranderingen waargenomen in de veiligheidsmetingen. Dus op basis van dit onderzoek werd DNL151 over het algemeen goed verdragen door patiënten met de ziekte van Parkinson. Op basis van de waargenomen effecten op de biomarkers van LRRK2-activiteit, was DNL151 tijdens de doseringsperiode in staat om het onderzochte LRRK2-eiwit te remmen 

Conclusie 

Het middel DNL151 was veilig en werd goed verdragen in deze groep Parkinsonpatiënten. Er zijn aanwijzingen dat het middel in staat is LRRK2 activiteit te remmen. Als volgende stap zal DNL151 verder onderzocht worden in grotere groepen Parkinsonpatiënten, in fase 2 en fase 3 onderzoeken. Naar verwachting zullen deze onderzoeken in 2022 beginnen.